缺口10亿支！国产HPV疫苗大爆炸！

导语

国内疫苗制造商何时能使中国实现HPV疫苗自由？该来的，终究会到来。中国HPV疫苗研发创新实力，已能看到明天。    

文丨黄佳

预约九价HPV疫苗的紧张程度，堪比摇号买房。 年末，深圳今年第8期九价疫苗摇号，53万多有效申请者参与其中，中签率仅为3.589%。   辗转于长沙、成都、贵阳和深圳，受访者小芳（化名）母亲为女儿HPV疫苗接种操碎了心，“公租房摇号一次性摇到电梯楼最佳楼层，但就是抢不到‘九价’。再不接种，她明年就27了。”   16至26岁接种的年龄限制为国内适龄女性安了一个紧箍咒，无苗可约，头疼；有苗抢不到，更是头疼。有句话在网络上盛传已久：为她约到九价疫苗，就是爱她最好的方式。 所谓最好的示爱方式，影射的却是中国为宫颈癌高发地的现实，以及国内九价HPV疫苗极为稀缺的现状。 国际癌症研究机构（IARC）数据显示，中国每年死于宫颈癌的人数全球排名第二。不过这种癌也是目前唯一病因明确、可以进行预防和治疗、并有望彻底根除的癌症。 90%以上的“红颜杀手”宫颈癌都与HPV感染有关，故定期筛查和接种HPV疫苗，是最好的预防方法。 中国食品药品检定研究院一项数据显示，按照3.56亿的适龄女性、每人3针来计算，我国HPV疫苗市场缺口超过了10亿支。    

目前，国内有二价、四价和九价HPV疫苗三种选择，但四价、九价疫苗产能仍被美国制药巨头默沙东（MSD）所垄断，而2020年，默沙东给到中国的九价疫苗总量仅约500万支。   供不应求、产能不自主，这强烈刺激了国内HPV疫苗研发企业，多款HPV疫苗已处于在研阶段，“中国造”HPV疫苗已落地。   国内疫苗制造商何时能使中国实现HPV疫苗自由？该来的，终究会到来。中国HPV疫苗研发创新实力，已能看到明天。

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跨过高技术门槛   中国如今的疫苗研发水平，在新冠疫情之后有目共睹。而HPV疫苗这道研发门槛，中国早有触及。   1991年，毕业于温州医科大学的中国科学家周健提出将现有的HPV 病毒成分表达纯化后，放到同一试管中人工合成的外壳上，这一思路使HPV 病毒研究直接潜入深海。   宫颈癌疫苗技术由此迈出了一大步，此后又与昆士兰大学免疫和代谢研究所的伊恩·弗雷泽教授一同完成了该项技术的研发，开创了技术先河。   然而天妒英才，“宫颈癌疫苗共同发明人”周健英年早逝，中国CFDA也要求，HPV疫苗的试验终点必须出现癌前病变（宫颈上皮内瘤变2级以上），这个要求延长了国内临床试验和国外HPV疫苗进入中国市场的时间。   2017年，葛兰素史克（GSK）二价和默沙东四价疫苗才在中国内地获批上市，彼时GSK二价疫苗早己在全球160多个国家和地区上市，默沙东四价疫苗也在80个国家及地区获批上市。 2018年，智飞生物（300122.SZ）开始独家代理默沙东的四价、九价HPV疫苗，这在国内HPV疫苗发展史上无疑是里程碑式事件。 HPV疫苗终于进入中国市场，能够有效促进全人类共同对抗宫颈癌的伟大事业。与此同时，这也刺激了中国疫苗制造商破除技术壁垒，大大促进了HPV疫苗技术竞赛的展开。   据了解，目前已有的HPV疫苗用的都是重组HPV的L1蛋白形成的病毒样颗粒（VLP）作为主要的病毒抗原成分，VLP的表达量、维持以及优化其结构正确性的纯化工艺，是HPV疫苗研发生产的一道门槛，也会影响疫苗的生产成本及上市后的价格。   如葛兰素史克（GSK）HPV疫苗的表达体系是杆状病毒-昆虫细胞体系，需采用杆状病毒感染之后从中分离HPV的VLP，表达成本比较高。   2020年，万泰生物（603392.SH）研发的首个国产HPV疫苗（二价疫苗“馨可宁”）上市。成为世界上第四支预防宫颈癌产品，打破了国内HPV疫苗单纯依赖进口的局面。     研发技术上，馨可宁创新性地使用了大肠杆菌表达的HPV VLP，相较于GSK使用的杆状病毒，大肠杆菌有更快的生长速度，表达量也会更高，这在整个HPV疫苗研发史上都可谓是全新的突破。 此外，研发企业更是在快速突破更高价数疫苗的研发门槛。12月15日，北京康乐卫士和辽宁成大生物(688739.SH)合作开发的重组15价HPV疫苗(大肠埃希菌)临床试验申请获得国家药监局受理。 15价HPV疫苗覆盖了世卫组织指出的13个HPV高危型，理论上可将宫颈癌预防范围提高至96%以上，未来首个国产15价疫苗的落地，必然在全球范围内都推高了这一赛道的技术壁垒。   打破进口依赖，不断加强自研HPV疫苗技术，从技术层面提升竞争力，建立专利护城河，才是中国HPV研发企业的最好出路，而眼下多家疫苗研发企业也正在这么做。  

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打破“高价低产” 自主研发HPV疫苗，最重要的是为了加大产能释放，弥补供需之间的鸿沟，打破价格高、储备太稀缺的现状。   HPV疫苗是由疾控中心和药厂统一配送给医院，线上很多平台可以提供疫苗预约待订服务。 笔者在阿里健康就近搜索HPV九价预约，会发现一些私立医院、诊所的疫苗价格高至6100元、6699元；四价费用在4180元到5299元之间不等，费用囊括了代收门诊费、注射费、平台服务费等，且不同时间价格会因合作医院价格浮动而变动。 另有消息透露，HPV疫苗定价会受到专利和其他政府规定的独家营销权的保护，这也势必会对“价走偏锋”产生影响。 物以稀为贵，“有没有苗”会因批签发、供货分配、疫情管控门店无法营业等有所调整。 默沙东是全球唯一的九价供应商，对全球70多个国家和地区提供疫苗，如此一来，分配给中国的九价疫苗，随之减少。2020年，默沙东在中国的批签发中，九价仅有506.64万支，四价仅721.95万支。  

这还是批签发量逐年增长后的结果，三类疫苗的市场渗透率仍旧很低。中商情报网统计数据显示，目前国内二价疫苗的渗透率为0.26%，四价疫苗为0.6%，九价疫苗为0.65%。 执着于九价，没有错，比起二价、四价84%的HPV型别覆盖率，九价疫苗高达92%的保护率无疑是一剂强心针。但九价疫苗究竟什么时候可以实现预约自由？这还没有答案。 二价、四价疫苗的存在价值，也不能因为顶流九价疫苗的光芒而被掩盖。事实上，已经上市的首款国产二价疫苗，性价比算是极高。 今年10月，馨可宁（二价）正式通过世卫组织认证，宣布此后可供联合国系统采购。馨可宁的女性接种年龄为9至45岁，价格为329元/针，价格还不到进口疫苗（GSK二价）一半，性价比颇高。 目前，馨可宁已陆续在多省份获准进入医保招标目录。12月，江苏连云区率先开展适龄女孩HPV疫苗免费接种，接种的即是馨可宁。 产能方面，据悉，馨可宁的总产能达到3000万支/年（西林瓶2000万支，预灌封1000万支），自获批以来一直保持快速放量的态势。 三类HPV疫苗，其实均对高危型HPV16、18有防护效力，在“早打早好”大众认知基础之上，国产二价疫苗，不失为一种好的选择。 而国产HPV疫苗接力赛仍在快速进行中，多款HPV疫苗已经进入临床阶段，这无疑对于扩大疫苗产能、满足适龄女性接种需求来说，是值得期待的好消息。  

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 国产替代的未来     

2017年、2018年国内引入HPV疫苗时，已经比在国外的上市时间晚了十余年。十年疫苗需求何茫茫，加上宫颈癌疾病防护意识的普及，HPV疫苗市场需求可是大爆炸。   

近几年，国家关于HPV疫苗的利好政策也是频频发布，如在2019年《健康中国行动——癌症防治实施方案（2019—2022年）》中提出要促进适龄人群接种HPV疫苗，加快国产HPV疫苗审评审批流程，提高HPV疫苗可及性。   政策和需求的推动下，国内疫苗生产制造商们也加快了研发动作。 一边，智飞生物自2018年成为默沙东四价、九价疫苗在中国市场的独家代理商以来，业绩一度暴增，独占中国市场；万泰生物馨可宁2020年批签发总量为246万支（4月获批开始），占据了国内约16%的市场，而GSK的2价HPV疫苗销量下滑了66%。   另一边，据投中Future不完全统计，目前国内关于HPV疫苗在研的项目已经超过15款，覆盖2价、4价、9价、11价、15等多个价型，部分已经进入三期临床阶段，也有如仁和药业（000650.SZ）一类药企参股疫苗研发企业。   

据悉，博唯生物、康乐卫士、瑞科生物以及万泰生物旗下的九价HPV疫苗已经进入临床三期，康乐卫士还于今年8月启动了9价HPV男性适应症I期临床试验，下一个“九价顶流”拭目以待。 成都生物制品研究所和博唯生物在研的四价疫苗，均已进入临床三期。沃森生物子公司上海泽润的二价HPV疫苗目前处于申报生产阶段，已获NMPA优先审评资格，即将商业化，预计2022年上市。仁和药业也在互动平台称公司参股的瑞科生物在研的二价、九价HPV疫苗质量和产率可达到国际先进水平。 此外，中国生物所的11价HPV疫苗，也已经进入临床二期阶段。神州细胞(688520.SH)14价HPV疫苗正处于二期临床阶段。   

奋力挤占HPV疫苗市场的多家企业，未来谁是胜者并不好说，这跟疫苗保护效力、企业大规模生产和销售能力、供应链管理是否成熟，销售渠道是否广阔紧密相关。但既为中国HPV疫苗研发的主力军，更多“馨可宁”的上市皆能为国民带来福音。   

从内地第一个人接种HPV疫苗，到国产首款HPV疫苗的面世，我们一直在等待国产HPV疫苗时代的到来。面对国内和世界许多中小型国家HPV疫苗市场较大的缺口，国产首批HPV疫苗的研发及上市，将具有史诗级意义。